第12章    缓（控）释制剂  
重点内容  
1．缓(控)释制剂的概念和特点2．缓(控)释制剂释药原理及方法3．缓(控)释制剂的处方设计和体内外评价方法  
    次重点内容缓(控)释制剂的处方和制备工艺(了解)  
考点摘要  
缓释制剂：系指在用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的白勺制剂。  
控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动地以设定的速度释放的制剂。  
二、缓控释制剂的区别  
    缓释制剂：口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放药物。  
控释制剂：口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物。  
一、 概述  
缓（控）释制剂的主要特点是：【掌】  
优点： ① 减少给药次数，方便使用，提高病人的服药顺应性：② 血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用：③ 减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。  
缺点： ① 缓（控）释制剂的设计基于健康人群的药物动力学数据，临床上难以灵活调节给药方案： ② 产品成本较高，价格较贵。  
二、缓（控）释制剂的处方设计【掌】  
1、影响口服缓（控）释制剂设计的因素  
1）.理化因素  
1. 剂量大小： 常规口服制剂的单剂量最大剂量一般是0.5~1.0g，这也同样适用于缓  
（控）释制剂。对于治疗指数窄的药物还必须考虑服用剂量太大可能会产生安全问题。  
2. pka、解离度和水溶性： 胃肠道pH和药物的pka影响药物的解离程度，故胃肠道  
pH对药物释放及吸收有影响。  
对于溶解度很小的药物（≤0.01mg/ml ），其在胃肠道中的吸收速度受溶出速度的限制。设计缓（控）释制剂对药物溶解度的要求文献报道下限为0.1mg/ml 。  
3. 分配系数：分配系数小的药物透过膜较困难，通常生物利用度较差。  
4. 稳定性：口服药物在胃肠道应稳定。  
.生物因素  
1. 生物半衰期： 一般半衰期短于1小时的药物制成缓（控）释制剂较为困难。  
2. 吸收： 药物在胃肠道中释放过慢，则药物未全部释放，制剂已离开吸收部位，故吸收速度常数很低的药物，不太适宜制备成缓（控）释制剂：局限于小肠的某一特定部位吸收，则制成缓（控）释制剂不利于药物的吸收。  
3. 代谢： 在肠道内吸收前有代谢作用的药物，制成缓（控）释制剂，生物利用度会有所降低。  
1. 药物的选择  
① 药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物、剂量需要精密调节的药物，一般不宜制成缓（控）释制剂。  
② 抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于血药峰浓度，一般不宜制成缓（控）释制剂。  
③ 适于制备缓（控）释制剂的药物有：抗心律失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组织  
胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、氯化钾等。  
3）.设计要求  
（1） 生物利用度： 缓（控）释制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80%?/FONT>120%。，  
若药物主要在胃和小肠吸收，宜设计成12小时口服一次，若药物在大肠也有一定吸收，则可考虑24小时口服一次。  
（2）峰浓度与谷浓度之比缓（控）释制剂稳态时的峰浓度与谷浓度之比应小于或等于  
普通制剂。若设计成零级释放剂型如渗透泵，其峰谷浓度比应显著小于普通制剂。
1. 缓（控）释制剂的剂量计算：参考该药物普通制剂的剂量换算，计算结果供参考。  
2. 缓（控）释制剂的辅料 ： 缓释制剂中能够起缓释作用的辅料多为高分子化合物，  
包括阻滞剂、骨架材料和增黏剂。  
1.    阻滞剂： 指一大类疏水性强的脂肪、蜡类材料，主要用作溶蚀性骨架材料：  
2.    肠溶性包衣材料： 亦为一类包衣阻滞剂，常用的有CAP、Eudragit L、S型、HPMCP、  
HPMCAS。  
3.    骨架材料 ：溶蚀性骨架材料（脂肪、蜡类）、不溶性骨架材料（乙基纤维素等）和亲水胶体骨架材料（MC、CMC?/FONT>Na、HPMC、PVP、Carbopol等）三大类。  
三、 缓（控）释制剂的释药原理及方法【掌】  
1、 溶出原理： 根据Noyes-Whitney方程式，通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度。  
（1）制成溶解度小的盐或酯： （2）与高分子化合物生成难溶性盐：（3）控制粒子大小：（4）药物包藏于溶蚀性骨架中。  
2、扩散原理 ： 药物的释放以扩散作用为主的有以下几种情况：  
（1）.水不溶性材料的包衣制剂：释药速率符合Fick’s第一扩散定律。  
（2）包衣膜中含有部分水溶性聚合物：水不溶性包衣膜材料与水溶性聚合物混合组成膜材，经过反复调整可使这类制剂的药物释放接近零级过程。  
（3）水不溶性骨架片 这类制剂中药物的释放过程符合著名的Higuchi方程：  
Higuchi方程基于以下的假设：① 药物释放时保持伪稳态；② 溶质保持过量；  
1. 理想的漏槽状态；④ 药物颗粒比骨架小得多；⑤ 扩散系数保持恒定，药物与骨架没有相互作用。  
Higuchi方程中除时间外，其他因素保持恒定，则药物的释放量与时间的平方根（t1/2）成正比。  
利用扩散原理达到缓（控）释作用的有：  
① 制成包衣小丸或片剂： ② 制成微囊： ③ 制成不溶性骨架片： ④ 制成亲水性凝胶骨架片： ⑤ 增加黏度以减小扩散速度：（6）制成乳剂。  
3、 溶蚀与扩散相结合原理  
生物溶蚀型给药系统，药物可以从骨架中释放，骨架本身也处于溶解过程，所以是溶蚀与扩散相结合。  
制备生物溶蚀型缓释制剂的另一种方法是通过化学键将药物与聚合物直接结合。在体内，药物通过水解或酶解从聚合物中释放出来。该系统载药量高，释药速度较易控制。  
溶蚀和扩散相结合的第三种方法是采用膨胀型控释骨架。  
4、 渗透泵原理  
利用渗透泵原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，比骨架型缓释制剂更优越。  
渗透泵原理及结构： ① 片芯由水溶性药物、具高渗透压的渗透促进剂及其它辅料制成：② 水不溶性的聚合物如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯-醋酸乙烯共聚物等包衣，成为半渗透膜：③ 然后用激光或其它适宜方法在包衣膜上开一个或一个以上细孔。  
胃肠液中的离子不会进入半透膜，故渗透泵片的释药速率与pH无关，在胃中与肠中的释药速率相等。药物以零级速率释放。  
半透膜的厚度、渗透性、片芯的处方以及释药小孔的直径，是制备渗透泵型片剂的成败关键。难溶性药物采用促渗聚合物也可制成渗透泵片。  
5、 离子交换作用原理【掌】  
药树脂： 有机胺类药物的盐与是阳离子交换树脂的氢离子交换后（或有机羧酸盐或磺酸盐与阴离子树脂交换后）形成复合物。 药树脂具有缓释作用。药树脂可进一步制成混悬剂、胶囊剂或片剂供口服。  
解离型的药物适用于制备药树脂。由于离子交换树脂交换容量小，所以剂量大的药物不适于制备药树脂。  
四、缓（控）释制剂的处方和制备工艺  
五、缓（控）释制剂的体内外评价方法  
1）体外释放度试验  
（1）.释放度试验方法可用溶出度测定第一法（转篮法）与第二法（桨法）的装置，第一法100r/min，第二法50r/min,25r/min(混悬剂)。此外还有转瓶法、流室法等用于缓释或控释制剂的试验。  
（2）.释放试验的介质、试验安排与释放度标准 
① 溶出介质及pH： 常用人工胃液、人工肠液、0.1mol/L盐酸、pH6.8的磷酸盐缓冲液或pH4~8的缓冲液，个别难溶性药物可加入少量十二烷基硫酸钠、异丙醇、乙醇。使用醇类溶出介质，应提供体内外相关依据。溶出介质的量一般要求不少于形成饱和溶液量的3倍，并脱气。  
② 取样点的设计与释放标准： 缓释、控释制剂的体外释放度至少应测三个取样点，第一个取样点，通常是0.5h到2h ，控制释放量在30%以下。这个取样点主要考察制剂有无突释效应；第二个取样点控制释放量约50%；第三个取样点控制放量在75%以上，说明释药基本完全。  
③ 药物释放曲线的拟合  
Weibull分布函数  
2）体内生物利用度和生物等效性研究  
缓（控）释制剂要求进行体内外相关性试验，只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况，即用体外溶出或释放试验结果作为制剂产品体内生物利用度特性的指示。  
体内外相关性的三种情况：  
① 点点相关关系：体内吸收曲线可通过Wagner-Nelson法或Loo-Reegelman法求得：  
② 应用统计矩分析原理建成立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关  
1.    单点相关关系： 即一个释放时间点（如t50% 、t90% 等）与一个药物动力学参数（如AUC、Cmax或t max）之间的单点相关。  
历年考题 A型题  
  1．渗透泵型片剂控释的基本原理是  
    A．减小溶出 B．减慢扩散  
    C．片外渗透压大于片内，将片内药物压出  
    D．片剂膜内渗压大于片剂膜外，将药物从细孔压出  
    E．片剂外面包控释膜，使药物恒速释出(答案D)  
2．若药物在胃、小肠吸收，在大肠也有一定吸收，可考虑制成多少时间服一次的缓控释  
制剂 A．8h C．24h E．36hB．6h D．48h   (答案C)  
提示：有关缓控释制剂处方设计的内容是本章常考考点之一。  
3．测定缓、控释制剂释放度时，至少应测定几个取样点  
    A．1个    B．2个  
    C．3个D．4个  
    E．5个(答案C)  
      
提示：如果是阔口服药测定体内生物利用度和生物等效性试验，采血点不少于11个。  
X型题  
  1．减少溶出速度为主要原理的缓释制剂的制备工艺有  
    A．制成溶解度小的酯和盐    B．控制粒子大小  
    C．溶剂化    D．将药物包藏于溶蚀性骨架中  
    E．将药物包藏于亲水性胶体物质中  
(答案ABDE)  
2．口服缓释制剂可采用的制备方法有  
    A．增大水溶性药物的粒径    B．与高分子化合物生成难溶性盐  
C．包衣    D．微囊化 E．将药物包藏于溶蚀性骨架中(答案CDE)  
3．适合制成缓释或控释制剂的药物有  
  A．硝酸甘油    B．苯妥英钠  
  C．地高辛    D．茶碱  
  E．盐酸地尔硫卓(答案DE)  
4．骨架型缓、控制制剂包括  
  A．骨架片B．压制片 C．泡腾片D．生物粘附片E．骨架型小丸(答案ADE)  
5．下列哪些属缓、控释制剂  
  A．胃内滞留片B．植入剂  C．分散片  
D．骨架片  E．渗透泵片(答案ABDE)  
[历年所占分数]0～3．5分